Действие новой части разворачивается в марте 1937 года, примерно через сто лет после событий Amnesia: The Dark Descent. История повествует об Анастасии «Таси» Трианон, которая является французским археологом, во время её экспедиции в колониальную Африку.

События начинаются после того, как ее самолет терпит крушение в Алжирской пустыне. Она просыпается и обнаруживает, что все её спутники пропали без вести, и она не помнит событий, которые произошли сразу после катастрофы. Она решает разыскать своего мужа Салима.

Героиня в поисках мужа, решает идти по следу своей экспедиции. Она преодолевает опасности пустыни, и находит пещеру. В ней она понимает, что каким-то образом завладела амулетом путешественника, инопланетным устройством, которое позволяет ей путешествовать через трещины в мертвый инопланетный мир. Она также обнаруживает, что беременна. Таси после поисков в пещере находит труп своего мужа Салима, но он уже умер от смертельных ран, полученных в авиакатастрофе. Обезумев от горя, Таси продолжает поиски остальных членов экспедиции.

Выйдя из пещеры раздавленная горем Таси натыкается на заброшенный французский форт. После его обследования она обнаруживает, что весь гарнизон был убит какой-то неизвестной силой. Все же ей удается связаться с выжившим в экспедиции доктором Метциером, который поручает ей отправиться в соседнюю деревню, которую ему удалось найти. Для этого она идет в туннели под крепостью, но там обнаруживает, что в них поселились монстры, которых она называет гулями.

После опасного путешествия, ей все удается выбраться из форта, но удача снова отвернулась от неё, и она попадает в обвал и падает в древние руины, которые в древности были построены неизвестной высокоразвитой цивилизацией.

Изучив руины, она приходит к выводу, что они были построены в древности инопланетной расой, которым она дает имя "Строители врат ". У этой расы была способность пересекать миры и продлевать свою жизнь благодаря силе "витэ", вещество, которое они получали, подвергая людей массовым пыткам. Однако какое-то неизвестное бедствие заставило врата на их родном мире выйти из строя и разрушить себя, этот инцидент также уничтожил и всех Строителей Врат. Кроме этого после инцидента появилась Тень, которая является опасной силой, которая проявляется в красных опухолевидных наростах.

Также она натыкается на следы предыдущей экспедиции во главе с Даниэлем (героем игры Amnesia: The Dark Descent), в которой он обнаружил Сферу и навлек на себя гнев Тени. К своему ужасу она также обнаруживает, что один из участников ее экспедиции Леон превратился в гуля. Также её удается спасти другого члена своей экспедиции, но во время странствий он предает её, и она в ярости убивает его.

После этих событий Таси находит телепорт, который должен помочь ей попасть в деревню, но из-за стресса у неё начались схватки, и она не может активировать его. После этого она встречает другого участника экспедиции, Ясмин, которая говорит, что потеряла контроль и перебила всех жителей деревни. В Ясмин стреляет прибывший доктор Метциер, который после помогает принять роды.

У Таси рождается дочь, которую называют Амари, но Метциер забирает её, говоря, что она необходима ему, чтобы снять проклятие гулей. Таси преследует доктора Метциера, но он успевает использовать Амулет Путешественника, и отправиться в мир Строителей Врат.

Во время погони к ней постепенно начинает возвращаться память. Она вспоминает, как к ней после авиакатастрофы подошла Императрица строителей врат, которая дала её амулет путешественника, и пообещала спасти её и экспедицию, если Таси передаст ей Амари. Сама Императрица стала бесплодной после лечения витэ.

Таси отказалась от сделки, т.к. до этого из-за болезни она потеряла свою старшую дочь. Но, прежде чем отправить обратно всех на Землю, Императрица обманом уговорила всех членов экспедиции напиться из специального фонтана, который наложил на них проклятие гуля, что позволило ей начать манипулировать ими.

Таси все же удается догнать Метциера, после чего она убивает его. После этого Императрица говорит, что Амари страдает той же болезнью, из-за которой и умерла Алис, и что Амари без её помощи вскоре умрет от болезни. Она просит Таси оставить Амари с ней, поскольку она может вылечить и поддерживать жизнь Амари с помощью витэ.

В зависимости от действий игрока у игры три концовки.

Концовки Amnesia: Rebirth

Первая

Если Таси оставляет Амари c Императрицей, то та хвалит ее за правильный выбор, а затем превращает Таси в гуля. После этого, Таси бродит по руинам мира Строителей Врат, имея лишь обрывочные воспоминания об Амари.

Вторая

Таси решает сразиться с Императрицей. Для этого она вводит красную плоть в запас витэ Императрицы, оставшись без запасов, Императрица умирает, также это уничтожает, все то немногое, что осталось от цивилизации Строителей Врат. Однако, Таси и Амари поглощены ростом Тени и также погибают.

Третья

Таси решает бежать с Амари, для этого она активирует телепорт, который отправляет ее и дочь в Париж, за пределы досягаемости Императрицы. Таси и Амари появляются в Париже.